這種 2 種藥物組合可縮小乳腺癌腫瘤

一條粉紅色的光跡,呈乳腺癌意識粉紅色絲帶形狀

研究人員發現了一種新的靶向聯合藥物療法,可有效減少轉移性乳腺癌的腫瘤生長。

他們的發現可能會導致開發一種新的一線靶向療法來治療三陰性乳腺癌 (TNBC),並有望迅速過渡到人體臨床試驗。

乳腺癌是全球女性癌症死亡的主要原因,每天造成 1,700 人死亡。 儘管絕大多數乳腺癌是可治療的,但最具侵襲性的亞型——TNBC——具有高複發率、高轉移潛力,並且對常規治療表現出抵抗力,導致預後和生存結果不佳。

“TNBC 沒有靶向治療。 麥吉爾大學健康中心研究所癌症研究項目高級科學家 Jean-Jacques Lebrun 說:“正如我們在之前的一項研究中所表明的那樣,化療甚至可以豐富癌症幹細胞中的這些腫瘤,並對患者有害。” (RI-MUHC) 和該研究的主要研究者。 “填補這一巨大的醫療空白是我們進行這項研究的動機。”

雖然大多數乳腺癌具有類似於治療入口的三種主要受體之一——雌激素、孕激素和一種稱為人類表皮生長因子 (HER2) 的蛋白質,但 TNBC 沒有,因此稱為三陰性乳腺癌。


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使用最先進的技術,例如 基因編輯 和全基因組分子方法,該團隊確定了他們可以在治療策略中針對的兩種途徑。

侵襲性和致命的三陰性乳腺癌

在研究的第一部分,研究人員確定了大約 150 個基因,它們可以誘導腫瘤形成(癌基因)或阻止腫瘤形成(腫瘤抑制基因)。

為了實現這一目標,他們在 TNBC 的臨床前小鼠模型中篩選了整個人類基因組——所有 20,000 個基因。 他們使用基因編輯技術 CRISPR/Cas9,單獨切割每個基因並誘導其功能喪失——這一過程稱為基因敲除。 到目前為止,很少有研究在全基因組範圍內使用這些前向遺傳體內 CRISPR 篩選。

該團隊隨後表明,在 TNBC 中, 致癌途徑 (MTOR) 被激活,而腫瘤抑制通路 (HIPPO) 被抑制,這可能解釋了為什麼這些腫瘤如此具有侵略性和致命性。

為了確定他們發現的治療相關性,該團隊進一步開展了調查。

“通過一個一個地破壞所有基因的功能,我們發現了兩條參與調節腫瘤發展的主要途徑,”RI-MUHC 勒布倫實驗室的研究助理、該論文的第一作者 Meiou Dai 說。該研究發表在 自然通信.

“我們認為,如果我們採用一種可以阻斷致癌途徑的現有藥物,並添加一種可以促進腫瘤抑制途徑的藥物,我們就可以在阻斷癌症形成方面發揮作用。”

縮小腫瘤

研究人員研究了可以針對這些途徑的現有藥物,並進行了體外和體內實驗。 結果,他們發現了兩種有效的藥物:Torin1,一種已知可阻斷 MTOR 通路的第二代藥物,以及 Verteporfin,一種通常用於 視網膜眼病 可以模仿HIPPO途徑。

他們將兩種藥物混合在一起,並使用數學模型和藥理學方法來定義兩種藥物是獨立作用還是協同作用。

“我們的發現超出了我們的預期:這兩種藥物以協同方式發揮作用,使用細胞和患者來源的 TNBC 異種移植模型有效地減少了體外和體內的腫瘤生長,”Lebrun 說,他也是一名麥吉爾醫學系教授。

在這項研究中,研究人員注意到維替泊芬通過細胞凋亡誘導細胞死亡——這是一種非常經典的細胞死亡機制。 另一方面,Torin1 通過稱為巨胞飲作用的非凋亡機制誘導細胞死亡,這是一種內吞過程,也稱為“細胞飲用”,它允許細胞外的所有營養物質和液體結合到細胞中,最終導致導致細胞內爆和災難性細胞死亡。

巨胞飲 是癌細胞利用自身優勢生長得更大更快的自然機制,”戴解釋說。 “我們意識到,當我們同時使用這兩種藥物時,Torin1 利用這種機制有利於將 verteporfin 納入細胞,從而增加後期的細胞凋亡效應。 正是這種協同過程使這兩種藥物能夠有效抑制腫瘤形成。”

這項綜合研究的結果定義了一種新方法,通過同時靶向促癌和腫瘤抑制途徑,有效預防腫瘤形成並減少腫瘤負荷,即腫瘤的大小或體內癌症的數量。 擬議的針對 TNBC 患者的靶向聯合治療將有助於填補轉移性乳腺癌領域的重要醫學空白。

最後,這項研究強調了體內 CRISPR 全基因組篩選在識別癌症臨床相關和創新治療方式方面的能力和穩健性。

加拿大衛生研究所 (CIHR) 資助了這項工作。

資源: 麥吉爾大學

關於作者

法比安·蘭德里-麥吉爾

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這篇文章最初出現在 未來性

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